近日 ， 香港大學(xué)、重慶大學(xué)及上海第二軍醫(yī)大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究人員合作 ， 就靶向活細(xì)胞表面膜蛋白提出新的藥物策略 。 該研究提供了一種針對(duì)膜蛋白發(fā)現(xiàn)配體分子和抑制劑的有效方法 ， 解決了傳統(tǒng)研究中以膜蛋白為靶標(biāo)進(jìn)行藥物研發(fā)的難題 。 相關(guān)論文刊登于《自然—化學(xué)》 。
細(xì)胞表面的膜蛋白具有多種對(duì)細(xì)胞和生物組織至關(guān)重要的生物功能 ， 許多疾病也與膜蛋白功能異常有關(guān) 。 但針對(duì)膜蛋白的藥物開發(fā)仍然面臨巨大挑戰(zhàn) ， 這主要源于細(xì)胞膜的特殊結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 。 此外 ， 膜蛋白難以通過人工表達(dá)純化的方式來研究 。 實(shí)際上 ， 在制藥行業(yè)中 ， 膜蛋白一直被認(rèn)為是一種“不可成藥”的藥物靶標(biāo) 。
【膜蛋白靶向藥有望成真】研究人員利用先前開發(fā)的一種DNA介導(dǎo)的親和性標(biāo)記（DPAL）方法 ， 克服了靶標(biāo)蛋白特異性的問題 ， 并利用基于DNA的探針體系 ， 實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞表面膜蛋白靶標(biāo)的特異性標(biāo)記 。 其采用DNA作為信標(biāo) ， 在目標(biāo)膜蛋白上安裝一個(gè)“跟蹤器” ， 實(shí)現(xiàn)篩選靶標(biāo)特異性 。
此外 ， 藥物篩選中往往需要較高的靶標(biāo)濃度 ， 以捕獲高結(jié)合力的配體分子 ， 而通常膜蛋白在細(xì)胞表面的豐度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于所需 。 為解決這個(gè)問題 ， 該團(tuán)隊(duì)采用了一種新策略 ， 使得靶蛋白的DNA標(biāo)簽與分子庫(kù)中DNA序列互補(bǔ) ， 提高了膜蛋白靶標(biāo)的有效濃度 。 也就是說 ， “跟蹤器”不僅可以幫助找到靶標(biāo) ， 還可以吸引分子庫(kù)中的化合物聚集在目標(biāo)周圍 ， 完成藥物篩選 。
研究人員表示 ， 他們用一個(gè)含有3042萬化合物的DNA 編碼分子庫(kù) ， 對(duì)抗癌藥物的3個(gè)重要靶蛋白——葉酸受體、碳酸酐酶12及表皮生長(zhǎng)因子受體進(jìn)行了篩選研究 。 該方法還有望應(yīng)用于多種膜蛋白靶標(biāo) ， 對(duì)一些經(jīng)典藥物靶蛋白進(jìn)行研究 ， 如最大的細(xì)胞表面受體蛋白G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道 。 專家指出 ， 這項(xiàng)技術(shù)是表征配體—靶標(biāo)相互作用的有效工具 ， 它將為高通量篩選方法的發(fā)展開辟新方向 。
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