“即便《我不是藥神》中那款所謂‘靶向神藥’的原型格列衛(wèi) ， 患者使用5年后也會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象 。 ”中國工程院院士、腫瘤病因?qū)W家程書鈞說 ， 若干年來 ， 人們希望以基因?yàn)榫€索“鉗制”腫瘤 ， 似乎難以長(zhǎng)效 。 “看到巨大的進(jìn)步 ， 以為腫瘤要攻破了 ， 幾年后卻會(huì)發(fā)現(xiàn)這個(gè)方法有限 。 ”
追蹤基因到底能不能接近到腫瘤發(fā)生的“真相”？用基因檢測(cè)、靶向治療的方法 ， 究竟有沒有可能在未來“治本”？如果追蹤基因繞了遠(yuǎn)路 ， 那么有沒有什么捷徑呢？
近日 ， 香山會(huì)議召開第645次學(xué)術(shù)會(huì)議 ， 議題為“后基因組時(shí)代與腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)” 。 研討腫瘤多學(xué)科治療的新技術(shù)和可能的未來 。
基因突變不一定“癌變”
“癌變”細(xì)胞會(huì)發(fā)生基因突變 ， 但有基因突變的細(xì)胞 ， 并不一定發(fā)生癌變 。
為了弄清楚什么導(dǎo)致了“癌變” ， 必須先摸清腫瘤細(xì)胞的基因組有什么特點(diǎn) ， 美國重大科研項(xiàng)目“癌癥基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas ， TCGA）2006年啟動(dòng) ， 預(yù)計(jì)耗資1億美元 ， 但幾經(jīng)追資 ， 經(jīng)費(fèi)支出遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出預(yù)算 。 對(duì)33種共1萬例人腫瘤樣本進(jìn)行基因測(cè)序分析 ， 最終來自16個(gè)國家的科學(xué)家們相互協(xié)作發(fā)現(xiàn)了近1000萬個(gè)癌癥相關(guān)突變 。
“他們最終確定發(fā)現(xiàn)了299個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因 。 ”程書鈞說 ， 但是臨床上 ， 人們卻發(fā)現(xiàn)了“捉摸不定”的問題 ， 同一類型腫瘤的不同人 ， 基因突變差異很大；甚至同一患者的同一腫瘤內(nèi)部的不同細(xì)胞之間 ， 基因突變也有差異 。
如果癌癥驅(qū)動(dòng)基因是“癌變”與否的決定性因素 ， 又怎么能存在殊途同歸呢？腫瘤基因突變學(xué)說遭遇挑戰(zhàn) 。
靶向抗癌藥格列衛(wèi)正是由于對(duì)抗染色體DNA易位所造成的細(xì)胞的“異變”才奏效 ， 但對(duì)它的抗藥性的產(chǎn)生 ， 說明會(huì)出現(xiàn)新的變異細(xì)胞 ， 想辦法“逃”出了格列衛(wèi)阻控的通道 。
“如果從根源上全面認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和演進(jìn)轉(zhuǎn)歸 ， 難以在時(shí)間和空間上鎖定治愈腫瘤的關(guān)鍵 。 ”程書鈞說 。
“目前有近百個(gè)分子靶向藥物是基于基因相關(guān)的細(xì)胞癌變機(jī)制研發(fā)出來 ， 已廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床治療 。 ”北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、北京市腫瘤防治研究所分子腫瘤學(xué)研究室呂有勇教授說 ， 但這些研究結(jié)論是建立在有限的基因分析基礎(chǔ)上 。
蛋白質(zhì)檢測(cè)更有優(yōu)勢(shì)
如果說基因是一把“鑰匙” ， 蛋白質(zhì)更像一把“鎖”——基因需要通過蛋白質(zhì)的作用 ， 才能打開“門”看個(gè)究竟 。 然而 ， 問題是 ， 蛋白質(zhì)這把“鎖” ， 有很多把“鑰匙”能夠打開 。
那么 ， 研究可不可以從更直接的“鎖”入手？
“蛋白質(zhì)更加下游 ， 離結(jié)果更近 。 ”國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心教授秦鈞說 ， 作為生命的直接執(zhí)行者 ， 蛋白質(zhì)和基因相比在醫(yī)學(xué)上應(yīng)有更大的優(yōu)勢(shì) 。
蛋白質(zhì)組學(xué)的概念1994年誕生 ， 但是名氣和普及度不如基因組學(xué) 。
“在檢測(cè)技術(shù)上 ， 蛋白質(zhì)存在很大的難度 。 ”秦鈞分析其中的原因 ， 由于蛋白質(zhì)不像DNA可以擴(kuò)增 ， 其大規(guī)模檢測(cè)一直充滿挑戰(zhàn) 。
高通量DNA測(cè)序儀的發(fā)明使得對(duì)單個(gè)基因組的檢測(cè)從13年變成了現(xiàn)在的不到半小時(shí) ， 速度的指數(shù)倍提升成就了今天基因測(cè)序技術(shù)的大規(guī)?？茖W(xué)研究、臨床使用 。 和基因檢測(cè)類似 ， 更高效的色譜—質(zhì)譜儀的應(yīng)用和蛋白組樣本制備的完善 ， 從2013年開始 ， 讓人們獲得了檢測(cè)蛋白組的手段和工具 。
“對(duì)于生物樣本的蛋白檢測(cè) ， 需要一下子檢測(cè)1萬多個(gè)蛋白質(zhì) 。 ”秦鈞說 ， 而實(shí)現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)檢測(cè)大量的樣本 ， 才能夠使蛋白質(zhì)組技術(shù)真正得到應(yīng)用 。
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