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科學(xué)家發(fā)現(xiàn)肺癌耐EGFR抑制劑的阿喀琉斯之踵

科普小知識研究人員耐藥性腫瘤肺癌細(xì)胞蛋白極光激酶突變激酶抑制劑


科學(xué)家發(fā)現(xiàn)肺癌耐EGFR抑制劑的阿喀琉斯之踵



冬天來了 ， 又到了看極光的季節(jié) 。 極光這么壯美的景色 ， 看過的人必定終身難忘 ， 比如英國科學(xué)家David Glover ， 就把他發(fā)現(xiàn)的一種蛋白激酶命名為極光激酶 ， 因為這種激酶的突變 ， 會讓紡錘體產(chǎn)生缺陷 ， 形似北極光[1] 。
紡錘體缺陷 ， 一看就跟遺傳物質(zhì)有關(guān) ， 或許極光激酶還跟腫瘤有關(guān)？確實(shí) ， 很多腫瘤中都存在極光激酶的過表達(dá)或基因擴(kuò)增 ， 而極光激酶也被認(rèn)為是一個有前途的抗癌靶點(diǎn)[2] 。
近日 ， 極光激酶在腫瘤中的又一個作用被發(fā)現(xiàn)了 。 加州大學(xué)舊金山分校的Khyati Shah和 Sourav Bandyopadhyay等發(fā)現(xiàn) ， 極光激酶參與了非小細(xì)胞肺癌對EGFR抑制劑的耐藥過程 ， 聯(lián)合使用EGFR抑制劑和極光激酶抑制劑 ， 在小鼠中可以增強(qiáng)療效 ， 推遲耐藥 。 這項研究發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》上[3] 。
故事要從表皮生長因子受體（EGFR）說起 。 EGFR是一種酪氨酸激酶受體 ， 它的過表達(dá)或過度激活在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等很多腫瘤的發(fā)生中都有重要作用 。 靶向EGFR的erlotinib等酪氨酸激酶抑制劑 ， 也在存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中產(chǎn)生了明顯的效果[4] 。
效果好是好 ， 可是不少患者在用了1年左右的EGFR抑制劑后 ， 腫瘤耐藥了[5] 。 為此 ， 人們又開發(fā)了第二代、第三代的EGFR抑制劑 ， 可耐藥的問題依然存在[6] 。 雖說第四代的EGFR抑制劑也在研發(fā)中 ， 可這么下去就沒個頭了 。
【科學(xué)家發(fā)現(xiàn)肺癌耐EGFR抑制劑的阿喀琉斯之踵】還是先搞清楚癌細(xì)胞是怎么對第三代EGFR抑制劑耐藥的吧 。
研究人員向4個EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中 ， 逐漸加入第三代EGFR抑制劑osimertinib或rociletinib ， 誘導(dǎo)這些細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性 。 與誘導(dǎo)前相比 ， 每種細(xì)胞的半最大抑制濃度都增加了10倍 。
在這些誘導(dǎo)出的耐藥細(xì)胞中 ， 還出現(xiàn)了交叉耐藥的情況 。 似乎它們的耐藥機(jī)制是相同的！這絕對是個好消息 。
然而研究人員沒有高興太久 ， 對這些耐藥細(xì)胞株的全外顯子測序發(fā)現(xiàn) ， 這些細(xì)胞株間 ， 沒有重復(fù)的突變 ， 也沒發(fā)現(xiàn)EGFR的二次突變 。
此外 ， 這些細(xì)胞停藥一段時間后 ， 耐藥性也消失了 ， 它們的耐藥機(jī)制是可逆的 ， 而非通過基因突變產(chǎn)生的！
找不到耐藥驅(qū)動因素 ， 研究人員只好在化合物庫中 ， 通過篩選能去除耐藥細(xì)胞耐藥性的藥物 ， 來找出這些耐藥細(xì)胞的耐藥機(jī)制 。 這個效率嘛 ， 簡直就是瞎貓去撞死耗子 。
不過還真讓他們撞上了 。 研究人員發(fā)現(xiàn)兩種極光激酶抑制劑AZD1152和VX680 ， 與EGFR抑制劑間有明顯的協(xié)同作用 。 不得不說 ， 科學(xué)研究中 ， 好運(yùn)氣也是很重要的 。
耐藥的肺癌細(xì)胞中 ， 極光激酶A（AURKA）被自磷酸化激活了 。 而另外兩種極光激酶的表達(dá)量、激活情況 ， 相比不耐藥的 ， 都沒有明顯變化 。 看來肺癌細(xì)胞的耐藥機(jī)制中 ， AURKA脫不了干系 。
在促進(jìn)AURKA自磷酸化的上游調(diào)控因子中 ， 研究人員發(fā)現(xiàn)非洲爪蟾驅(qū)動蛋白樣蛋白靶蛋白2（TPX2 ， 好拗口的中文名） ， 在各個耐藥細(xì)胞株中都增多了 ， 應(yīng)該就是TPX2增加了AURKA的激活 。
機(jī)制搞清楚了 ， 接下來就是治療效果了 。
在移植了耐rociletinib的肺癌細(xì)胞的小鼠中 ， 單獨(dú)使用極光激酶抑制劑MLN8237幾乎沒有阻止腫瘤生長 ， 而單獨(dú)使用rociletinib只能稍微減緩腫瘤生長 ， 但這兩個藥物聯(lián)合使用后 ， 腫瘤的生長被極大的抑制了 。
除了第三代EGFR抑制劑 ， 極光激酶與第一代的 erlotinib或第二代的afatinib聯(lián)合使用 ， 也能在體外增強(qiáng)抑制腫瘤的效果 ， 推遲耐藥性出現(xiàn)的時間 。

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