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眾所周知，狂犬病是由狂犬病病毒引發(fā)的一種致死率超過99%的人畜共患傳染病 ?？袢《镜乃拗鞣秶浅V泛，除了感染哺乳動物以外，人類對狂犬病病毒普遍易感。雖然這聽起來可怕，但被動物咬傷后及時打狂犬病疫苗，可以100%避免狂犬病的發(fā)生。
其實，狂犬病病毒算是個比較古老的病毒了，我國戰(zhàn)國時期的醫(yī)學(xué)著作《五十二病方》上就有關(guān)于治療狂犬病的記載。
1885年，隨著人用狂犬病疫苗的誕生，以及后來免疫學(xué)和疫苗學(xué)領(lǐng)域不斷取得突破性進展，使狂犬病已不再讓人談之色變。但打過狂犬病疫苗或家里養(yǎng)寵物的人都知道，接種狂犬病疫苗并不能實現(xiàn)“打一針，終生免疫” 。許多人在接種疫苗1-5年后就基本無法檢測到狂犬病病毒的抗體。家養(yǎng)小動物也基本上需要每年接種一次。
這是為什么呢？
狂犬病病毒（RV）屬于彈狀病毒科狂犬病毒屬成員。糖蛋白（RABV-G）是狂犬病病毒表面唯一表達的蛋白質(zhì)，正是疫苗引發(fā)中和抗體的靶點。然而，狂犬病疫苗是由滅活病毒制成，在病毒滅活的過程中會導(dǎo)致該蛋白發(fā)生變形。因此，疫苗無法向免疫系統(tǒng)顯示病毒的“全面貌” 。
北京時間2022年6月18日，發(fā)表在《Science Advances》上的一項最新研究中，來自美國拉霍亞免疫學(xué)研究所和法國巴斯德研究所領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊首次捕獲到狂犬病病毒糖蛋白三聚體與“預(yù)融合”特異性中和抗體結(jié)合的高分辨率三維結(jié)構(gòu) 。該研究為開發(fā)更有效的疫苗提供了設(shè)計途徑。

研究第一作者、拉霍亞免疫學(xué)研究所博士后研究員Heather Callaway說：“狂犬病是我們所知道的最致命病毒之一，它是我們歷史的一部分。千年以來，我們一直生活在它的陰影下。然而，科學(xué)家們卻從未觀察到過它表面的分子結(jié)構(gòu) 。了解這種結(jié)構(gòu)，就像了解病毒如何進入宿主細胞一樣，對于開發(fā)更有效的疫苗和治療方法至關(guān)重要 ?！?br /> 就像瑞士軍刀一樣，狂犬病病毒糖蛋白的序列能在需要時展開并向上翻轉(zhuǎn)，它可以在與宿主細胞融合前和融合后的過程中轉(zhuǎn)換形態(tài)，如：從三聚體結(jié)構(gòu)（三個副本聚集在一起）變?yōu)閱误w結(jié)構(gòu)（一個副本）。
這種變形能力賦予了狂犬病病毒一種“隱形斗篷” 。人類抗體會識別蛋白質(zhì)上的單一位點。但當(dāng)一個蛋白質(zhì)隱藏或這個位點被移動時，抗體將無法識別。
Callaway說：“你的免疫系統(tǒng)只看到了一種蛋白質(zhì)，而不是四種不同形狀的蛋白質(zhì) ?！?br /> 在三年的時間里，Callaway致力于穩(wěn)定和冷凍三聚體形式的狂犬病病毒糖蛋白。這種“預(yù)融合”形式是糖蛋白在感染人體細胞之前所呈現(xiàn)的形狀。
Callaway將糖蛋白與人類抗體結(jié)合，從而確定了狂犬病病毒結(jié)構(gòu)易受抗體攻擊的一個位點，然后使用冷凍電子顯微鏡捕捉到了糖蛋白的3D圖像。這為科學(xué)家們提供了糖蛋白的真面目。
新的3D結(jié)構(gòu)突出了研究人員以前從未見過的幾個關(guān)鍵特征。重要的是，它顯示了病毒結(jié)構(gòu)的兩個關(guān)鍵部分，即融合環(huán) 。