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減肥又增肌，新的“神藥”要來了？

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減肥又增肌，新的“神藥”要來了？

近日 ， 國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了丹麥藥企諾和諾德公司研發(fā)的“減肥神藥”諾和盈（即Wegovy）在中國的上市申請 ， 用于長期體重管理 ， 其主要成分是司美格魯肽 。 但與此同時 ， 以司美格魯肽為代表的新型減肥藥也出現(xiàn)了一些副作用 ， 其中之一便是會使肌肉減少 。
“減肥神藥”大火后 ， 研發(fā)減少肌肉流失的藥物 ， 成為制藥企業(yè)競逐的新賽道 。 減肥和避免肌肉流失是公眾面臨的一道“既要又要”的難題 。



阻止肌肉流失的方式除了使用藥物之外還有很多 ， 如鍛煉、補充蛋白質(zhì)、進行膳食調(diào)控等 。 圖/視覺中國
減肥藥也會減掉肌肉
目前 ， 風(fēng)靡全球的新型“減肥神藥”主要包括丹麥諾和諾德和美國禮來公司研發(fā)的兩類藥 。 諾和諾德的藥物稱為司美格魯肽類 ， 禮來的藥物稱為替西肽類藥物 。 兩類藥物用于減肥的機理在于可以激活參與人體血糖控制機制的內(nèi)源性激素 ， 如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP） ， 從而減少飲食和熱量攝入 ， 達到減肥效果 。
【減肥又增肌，新的“神藥”要來了？】然而 ， 無論服用司美格魯肽類 ， 還是替西肽類藥物 ， 一個副作用會被有意無意忽略 ， 即在快速減肥同時也會導(dǎo)致肌肉流失 ， 而且減肥越快 ， 失去肌肉就越多 。 據(jù)美國國家廣播公司報道 ， 2021年的一項臨床試驗測試了Wegovy的減肥效果 ， 結(jié)果發(fā)現(xiàn) ， 第68周時 ， 人們減掉的體重中約有40％是瘦體重 。 肌肉是瘦體重的主要部分 。 資料顯示 ， 該研究共納入1961名BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）≥30 ， 且無糖尿病的成人 。
同時 ， 許多停止服用“減肥神藥”的患者體重都會反彈 ， 引起脂肪組織堆積 。 脂肪組織堆積也意味著肌肉相對減少 。 肌肉減少會引發(fā)一系列連鎖反應(yīng) ， 例如可導(dǎo)致骨密度降低、疲勞、日?；顒幽芰ο陆档?。
正常情況下 ， 人的肌肉在30多歲時開始自然流失 。 一般而言 ， 人在40歲—70歲期間 ， 每10年肌肉質(zhì)量下降8％ ， 70歲以后肌肉質(zhì)量下降率升高至15％ ， 隨年齡增加 ， 蛋白質(zhì)合成量下降 。 肌肉流失在中老年人中更明顯 ， 如果再加上服用減肥藥 ， 肌肉流失會更多 。
美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科副教授、營養(yǎng)肥胖研究中心主任法蒂瑪·斯坦福對《中國新聞周刊》說 ， 減肥過程中 ， 保持脂肪和肌肉間的平衡至關(guān)重要 。 肌肉組織代謝活躍 ， 有助于維持較高的基礎(chǔ)代謝率 ， 這對長期控制體重至關(guān)重要 。 此外 ， 肌肉質(zhì)量對體力、功能和代謝健康都很重要 。 只是一味地減肥 ， 不考慮肌肉減少 ， 會對身體造成傷害 。 例如 ， 一個人減掉了20多公斤的體重 ， 這其中也包括大量肌肉 ， 他的身體可能會變得更虛弱 ， 甚至出現(xiàn)一些潛在的健康并發(fā)癥 。
采用聯(lián)合療法
在業(yè)內(nèi)看來 ， 減肥藥的未來可能并不取決于擁有最好的GLP-1受體激動劑或其他減肥機理的藥物 ， 而在于“既要又要” ， 減肥同時又要保持或提高肌肉質(zhì)量 。 因此 ， 可以研發(fā)新藥或采用聯(lián)合療法達到既減肥又維持肌肉質(zhì)量的目的 。
禮來公司于2023年7月14日以19.25億美元收購了Versanis Bio公司 ， 后者是一家專注于開發(fā)針對心臟代謝疾病療法的生物制藥公司 ， 該公司有一款在研新藥是比麥單抗 。 在一項II期臨床研究中 ， 與服用安慰劑相比 ， 服用比麥單抗48周的肥胖癥和2型糖尿病患者平均脂肪量減少了21.9％ ， 肌肉量增加了4.5％ ， 男性和女性的結(jié)果相似 。 這項研究中 ， 有75名受試者參與 ， 平均年齡60.4歲 ， 最終只有58人完成全程試驗 。
不過 ， 比麥單抗的臨床試驗中 ， 全程發(fā)生了9起嚴(yán)重不良事件 ， 包括膽石癥、熱灼傷、心肌梗死等 ， 其中5名用藥者發(fā)生了多起導(dǎo)致研究中止的不良事件 ， 包括胰腺炎1例 ， 幽門螺桿菌感染1例 ， 肌肉痙攣2例 ， 血清脂肪酶升高1例（報告2次）伴上腹痛等 。 由于比麥單抗有增加肌肉的作用 ， 研究團隊計劃進一步試驗該藥效果 ， 招募450名超重或肥胖的非糖尿病患者參與試驗 ， 目前試驗正在進行 。
與此同時 ， 多家藥物公司瞄準(zhǔn)了減肥和維持肌肉質(zhì)量的聯(lián)合治療 。 美國生物世紀(jì)實驗室（BioAge Labs）公司在今年2月宣布獲得1.7億美元的D輪融資 ， 計劃用于一項聯(lián)合用藥試驗 。 生物世紀(jì)實驗室研發(fā)了愛帕琳肽受體激動劑azelaprag ， 計劃與禮來公司的GLP-1激動劑蒙扎羅（Mounjaro）聯(lián)合使用 。 愛帕琳肽是一種在運動后釋放的運動因子多肽 ， 作用于骨骼肌、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng) ， 調(diào)節(jié)代謝并促進肌肉再生 。
該公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官福特尼稱 ， 第一階段研究和動物模型中 ， 與單獨使用蒙扎羅相比 ， azelaprag和蒙扎羅聯(lián)用既保留了肌肉組織 ， 又使減肥效果提高了10％—15％ 。 盡管如此 ， 聯(lián)合用藥的效果和安全性還有待于后續(xù)的II期和III期試驗來證實 。
斯坦福告訴《中國新聞周刊》 ， 有助于老年人增肌或保持肌肉質(zhì)量的藥物研究正在進行 。 這些藥物包括肌肉生長抑制素抑制劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和其他合成代謝藥物 。 雖然一些藥物看起來較有希望 ， 但仍需進一步研究 ， 以確保其在老年人中的安全性和有效性 。
運動和飲食可減少肌肉流失
多種藥物聯(lián)合使用以維持肌肉質(zhì)量只是方法之一 。 斯坦福表示 ， 阻止肌肉流失的方式還有很多 ， 如鍛煉、補充蛋白質(zhì)、進行膳食調(diào)控等 。 此外 ， 還可以根據(jù)肌肉因衰老而自然流失的機理研發(fā)其他藥物和治療方式 ， 例如 ， 重建和恢復(fù)神經(jīng)肌肉突觸 。
肌肉萎縮是人們隨年齡增長后感到無力的一種原因 ， 還有一種原因是 ， 神經(jīng)與肌肉間的一些連接點（即突觸）會消失 。
人的肌肉能產(chǎn)生力量 ， 并非只是肌肉強大就可以 ， 而是要通過神經(jīng)指揮 ， 神經(jīng)指令的傳遞是通過神經(jīng)肌肉突觸通道下達的 。 過去的研究發(fā)現(xiàn) ， 神經(jīng)損傷后肌肉中的一種與衰老相關(guān)的酶15-羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）水平會升高 ， 而且它在神經(jīng)肌肉疾病患者和老年人的肌肉纖維中也普遍存在 ， 這導(dǎo)致了這些人群神經(jīng)肌肉突觸功能的喪失 。
這也意味著 ， 阻斷15-PGDH有可能讓神經(jīng)肌肉突觸恢復(fù)功能 ， 有望讓肌肉再生并產(chǎn)生力量 。 在一些小鼠試驗中 ， 當(dāng)小鼠接受抑制15-PGDH的藥物治療時 ， 它們的神經(jīng)比對照組更快地生長 ， 能讓消失的突觸再長出來 ， 與肌肉接觸 ， 從而讓小鼠的力量和運動功能更快恢復(fù) 。
老年鼠的試驗也獲得了相同的結(jié)果 。 研究人員發(fā)現(xiàn) ， 給予老年小鼠相應(yīng)藥物治療時 ， 可以恢復(fù)其衰老過程中失去的神經(jīng)肌肉突觸 ， 使得老年小鼠肌肉力量和功能都增強 。 同時 ， 研究人員還在幾種神經(jīng)肌肉疾病患者的肌肉纖維中發(fā)現(xiàn)了離散的15-PGDH團塊 ， 表明它可能就是導(dǎo)致人類肌無力的重要原因之一 。
下一步 ， 研究人員計劃進行人體試驗 ， 并研發(fā)其他藥物來維持肌肉質(zhì)量 。 研究人員還在探索和研發(fā)抑制15-PGDH活性的更多藥物 ， 從而使其既能治療肌萎縮患者 ， 也能讓老年人的肌肉再生 。
除了藥物 ， 運動也既能減肥 ， 又能維持肌肉質(zhì)量 ， 是延緩肌肉快速流失更簡便的方式 。 在運動方面 ， 除可以嘗試快走、慢跑等有氧運動外 ， 也可以通過阻力訓(xùn)練來強化大腿肌、臀肌、胸肌等部位的肌力 。
阻力訓(xùn)練是透過外在阻力 ， 讓肌肉纖維收縮時 ， 感受到張力 ， 促使肌肉生長信號刺激骨骼肌中的蛋白質(zhì)合成 。 日常生活中利用彈力帶、啞鈴 ， 或自身體重 ， 都可以進行阻力訓(xùn)練 。 此外 ， 補充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì) ， 如蛋、魚、雞肉、豆制品、牛肉等也能增加肌肉 。
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