基于此 ， 研究團隊最終確定 ， 成功構(gòu)建了世界首批核心節(jié)律基因BMAL1敲除獼猴模型 。
“克隆”猴
彌合不同個體間的基因差異
但是 ， 核心節(jié)律基因BMAL1敲除獼猴模型還不能作為理想的動物模型 。
張洪鈞說：“通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異 ， 也就是其中有個體的BMAL1并未被完全敲除 ， 所以表現(xiàn)出生物節(jié)律紊亂癥狀的嚴重程度不一致 。 ”
如何解決這個問題呢？
“個體差異大 ， 對實驗干擾就會比較大 。 ”蒲慕明認為 ， 利用基因編輯的細胞進行核移植是批量制備基因修飾猴模型的首選方法 。
為此 ， 研究團隊采集了一只BMAL1基因敲除徹底、且睡眠紊亂癥狀最明顯的獼猴體細胞 ， 通過之前掌握的體細胞克隆技術(shù) ， 成功獲得5只BMAL1基因敲除的克隆猴 。
研究團隊成員、神經(jīng)科學(xué)研究所非人靈長類研究平臺主任孫強研究員說：“經(jīng)過檢測 ， 這5只小猴的細胞核基因型與核供體細胞完全一致 ， 而線粒體基因型則與卵供體猴一模一樣 ， 同時它們的所有基因與生出它們的代孕媽媽則徹底無關(guān) ， 完全符合克隆動物的鑒定標(biāo)準 。 ”
值得一提的是 ， 去年克隆“中中”和“華華”所使用的體細胞來自流產(chǎn)猴胚胎 ， 而這次采用的是成年活體基因編輯猴的體細胞 。
“克隆的成功率與作為核供體的細胞有很大的關(guān)系 。 ”研究團隊成員、神經(jīng)科學(xué)研究所靈長類生殖工程研究組組長劉真研究員說 ， 通常 ， 細胞和人一樣會在生長繁殖的過程中逐漸衰老 ， 隨著細胞不斷分裂 ， 會積累越來越多的DNA突變 ， 細胞核的質(zhì)量也會逐漸下降 。 所以 ， 越年長的猴子 ， 其體細胞活力就越弱 ， 克隆難度就會增大 ， 成功率也可能隨之降低 。
但令科研人員沒想到的是 ， 當(dāng)他們在對這個經(jīng)過編輯攜帶疾病基因的成年活體獼猴體細胞進行細胞核移植時 ， 效率比想象的要高 。
劉真說：“但這個現(xiàn)象是發(fā)生在特定細胞條件下 ， 數(shù)量又少 ， 是不是一個普遍規(guī)律還有待進一步研究 。 ”
“保護”猴
新藥研發(fā)有望減少實驗動物用量
此次利用體細胞克隆技術(shù)制作腦疾病模型猴 ， 意味著克隆基因編輯猴技術(shù)由此從理論層面邁向了實踐層面 。
孫強說：“‘中中’和‘華華’本質(zhì)上都還屬于未經(jīng)過基因編輯的野生型猴子 。 而此次這5只BMAL1基因敲除的克隆猴是疾病模型猴 ， 是真正意義上能夠廣泛被應(yīng)用的新型高效的動物模型 ， 將為人類重大腦疾病的機理研究、早期診斷與干預(yù)以及藥物研發(fā)帶來前所未有的光明前景 。 ”
國際權(quán)威專家評價：“這項研究首次證實通過體細胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴 。 這為在短期內(nèi)生產(chǎn)一批無嵌合體的基因修飾猴提供了一個完美的解決方案 。 這樣的克隆猴模型對人類疾病研究有重要價值 。 ”蒲慕明認為 ， 該成果還有助于縮短藥物研發(fā)周期 ， 提高藥物研發(fā)成功率 ， 解決研發(fā)中“卡脖子”的問題 。
對于公眾所高度關(guān)注的克隆、基因編輯等技術(shù)所涉及的倫理問題 ， 蒲慕明表示 ， 這項工作的目的是為提高人類健康、研究腦科學(xué)基本問題服務(wù) ， 而且嚴格遵守了國際各項相關(guān)協(xié)議和規(guī)則 ， 還可能使一些倫理爭議得到化解 。
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