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達(dá)芙通吃了二年 吃達(dá)芙通多久

小知識(shí)多久二年

專家簡介：邱麗華，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科行政副主任，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博導(dǎo) 。擅長宮頸癌及癌前病變、陰道上皮內(nèi)病變、外陰病變及下生殖道感染性疾病的診治 。
PCOS的藥物治療邱麗華上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科邱麗華多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以長期無排卵及高雄激素血癥為特征的內(nèi)分泌綜合征，發(fā)病率占育齡婦女的5％～10％，是導(dǎo)致女性不孕癥的主要原因之一，亦是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的高危因素 。同時(shí)，PCOS患者易發(fā)生代謝失調(diào)包括胰島素抵抗、糖代謝異常和脂代謝異常，遠(yuǎn)期發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)也增加 。近年來，臨床對(duì)PCOS的治療除了經(jīng)典的調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、促排卵、降低雄激素等治療外，還愈來愈重視其代謝失調(diào)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治，本文就PCOS藥物治療方面的研究進(jìn)展做一綜述 。調(diào)整生活方式研究證實(shí)，肥胖和體重增加會(huì)加重PCOS病情，而降低體重則可改善PCOS病情，因此，肥胖、超重和有胰島素抵抗的PCOS患者無論是否有生育要求，均應(yīng)通過調(diào)整生活方式來降低體重 。具體的調(diào)整生活方式的方法包括飲食控制、體育鍛煉，以及戒煙、戒酒等行為治療[1] 。新近的一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，有胰島素抵抗的PCOS患者僅通過調(diào)整生活方式減輕一點(diǎn)體重就足以改善月經(jīng)周期[2] 。Karimzadeh[3]等將343例肥胖的PCOS患者隨機(jī)分為四組，分別采用克羅米芬、二甲雙胍、克羅米芬 二甲雙胍、生活方式調(diào)整等治療方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與其它3組相比，治療后生活方式調(diào)整組不僅腰臀圍、總的雄激素水平和血脂水平明顯降低，而且臨床妊娠率明顯升高 。由此可見，調(diào)整生活方式可能用于PCOS患者促排卵的一線治療方法，還可以預(yù)防PCOS的長期發(fā)展的不良后果，如高血壓、高血脂和心血管疾病等 。調(diào)節(jié)月經(jīng)周期一、口服避孕藥為雌孕激素聯(lián)合周期療法，雌、孕激素通過負(fù)反饋抑制垂體LH異常高分泌，從而有效抑制卵巢產(chǎn)生雄激素，并對(duì)糖、脂代謝具潛在的有利影響 。其中孕激素，可使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)換，抑制子宮內(nèi)膜過度增生和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期 。據(jù)報(bào)道，應(yīng)用口服避孕藥對(duì)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌均有預(yù)防作用，且這種保護(hù)效應(yīng)可持續(xù)至停藥后20年 。PCOS患者通常應(yīng)用各種短效口服避孕藥來調(diào)整月經(jīng)周期，如炔雌醇環(huán)丙孕酮片 (達(dá)英-35)，去氧孕烯炔雌醇片 (媽富隆)等，常規(guī)用法是在自然月經(jīng)或撤退出血的第1～5天服用，每日1片，連續(xù)服用21日 。停藥7天或停藥出現(xiàn)撤退性出血第五天重新開始用藥，療程一般為3～6個(gè)月，可重復(fù)使用 。值得注意的是，由于青春期女孩本身可能出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則和胰島素抵抗現(xiàn)象，臨床青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)迄今尚不明確，對(duì)青春期女孩是否應(yīng)該使用口服避孕藥尚有爭議，故在對(duì)青春期女孩應(yīng)用口服避孕藥時(shí)需慎重，且應(yīng)用前應(yīng)進(jìn)行充分的知情同意[4] 。二、孕激素孕激素后半周期療法可調(diào)節(jié)月經(jīng)周期并保護(hù)子宮內(nèi)膜，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，對(duì)LH過高分泌同樣有抑制作用，亦可達(dá)到恢復(fù)排卵的效果 。最近有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，孕激素后半周期治療還具有降低血清總睪酮和游離雄激素、改善痤瘡和脂溢性皮炎的作用，對(duì)調(diào)整月經(jīng)周期和治療高雄激素血癥均有療效[5] 。目前，孕激素后半周期療法主要用于無明顯高雄激素表現(xiàn)、且無明顯胰島素抵抗的PCOS患者 。常用的孕激素有安宮黃體酮（medroxyprogesterone ,MPA）、微粒化黃體酮(琪寧）、地屈孕酮（達(dá)芙通）、黃體酮等 。常規(guī)用法是在月經(jīng)周期后半期用MPA 6～10 mg/d，或琪寧200 mg/d，或地屈孕酮10～20 mg/d，每月10 d，至少每兩個(gè)月撤退出血1次；撤退出血可以肌內(nèi)注射黃體酮5～7 d，如長期應(yīng)用仍需肌內(nèi)注射10 d以上才能保護(hù)子宮內(nèi)膜 。治療高雄激素血癥前文所述的調(diào)整生活方式和應(yīng)用短效口服避孕藥均可治療高雄激素血癥 。其中，以達(dá)英-35為首選，該藥的主要成分之一醋酸環(huán)丙孕酮能和雄激素受體結(jié)合，具有很強(qiáng)的拮抗雄激素的作用 。此外，螺內(nèi)酯（安體舒通）、5-還原酶抑制劑和二甲雙胍等藥物也用于臨床高雄激素血癥的治療 。Wu[6]等在一項(xiàng)前瞻性研究中對(duì)60粒PCOS患者（25例肥胖，35例非肥胖）隨機(jī)采用達(dá)英-35、二甲雙胍、達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍三種方法治療3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與其它兩組相比，達(dá)英-35聯(lián)合二甲雙胍治療組患者高雄激素血癥和胰島素水平下降最明顯，提示這種聯(lián)合治療方案可能成為治療肥胖和非肥胖的PCOS患者高雄激素血癥的一種較為有效的措施 。改善胰島素抵抗對(duì)肥胖和胰島素抵抗的PCOS患者常用胰島素增敏劑 。胰島素增敏劑二甲雙胍（metformin）和新一代噻唑烷二酮類藥物如曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)等，均能有效增加胰島素敏感性[7] 。其中，二甲雙胍在臨床已廣泛應(yīng)用 。該藥主要通過增加胰島素在外周組織作用的敏感性達(dá)到改善胰島素抵抗和降低高胰島素血癥的作用 。常規(guī)用法是：500mg，每日2～3次，治療時(shí)每3～6個(gè)月復(fù)查血清胰島素，并了解月經(jīng)和排卵恢復(fù)情況 。如果月經(jīng)不恢復(fù)，仍須加用短效口服避孕藥和孕激素調(diào)經(jīng) 。近年來研究發(fā)現(xiàn)，右旋肌醇作為胰島素作用信號(hào)途徑的介導(dǎo)體也具有胰島素增敏作用.可以有效地協(xié)助機(jī)體利用胰島素,改善PCOS患者的排卵情況[8] 。促排卵治療一、枸櫞酸氯米芬有生育要求的PCOS患者在生活方式調(diào)整、高雄血癥和胰島素抵抗改善后，可進(jìn)行促排卵治療 。最近，加拿大的一項(xiàng)Meta分析證實(shí)枸櫞酸氯米芬為PCOS患者的一線促排卵藥物，同時(shí)提示用該藥促排卵時(shí)要告知患者可能有多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)[9] 。枸櫞酸氯米芬與下丘腦-垂體水平的內(nèi)源性雌激素競爭受體，抑制雌激素負(fù)反饋，增加GnRH分泌的脈沖頻率，從而調(diào)整LH與FSH的分泌比率；此外該藥也直接促使卵巢合成和分泌雌激素 。常規(guī)用法是：于自然月經(jīng)周期或撤藥性出血的第5天開始，每天口服50mg,連續(xù)5天為1療程，常于服藥的3～10天（平均7天）排卵，多數(shù)在3～4個(gè)療程內(nèi)妊娠 。若無排卵者，可將劑量遞增至100～150mg/天,最大劑量為150mg/天 。若卵泡期長或黃體期短，可適當(dāng)增加劑量 。服用本藥后，有部分患者卵巢因過度刺激而增大，為防止過多卵泡生長或觀察確切療效可采用B超監(jiān)測卵泡發(fā)育 。同時(shí)，該藥還會(huì)影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利于胚胎著床，可通過B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，于卵泡期適量加用天然雌激素制劑至近排卵期 。臨床上有15％～25％的PCOS患者在增大枸櫞酸氯米芬劑量至150mg／天時(shí)仍無排卵，這一現(xiàn)象稱之為枸櫞酸氯米芬抵抗 。上述這項(xiàng)Meta分析認(rèn)為，對(duì)肥胖和年紀(jì)較大的有枸櫞酸氯米芬抵抗的婦女可采用枸櫞酸氯米芬和二甲雙胍聯(lián)合治療，這種聯(lián)合治療方案可提高排卵率和妊娠率，但卻不能提高活產(chǎn)率[9] 。另一項(xiàng)來自Cochrane循證數(shù)據(jù)庫的資料也認(rèn)為與枸櫞酸氯米芬或二甲雙胍單藥治療相比，枸櫞酸氯米芬和二甲雙胍聯(lián)合治療并不能有效改善妊娠結(jié)局[10] 。但亦有研究采用來自文獻(xiàn)薈萃的概率估計(jì)和基準(zhǔn)假設(shè)作出的敏感性分析比較了二甲雙胍、枸櫞酸氯米芬單獨(dú)及聯(lián)合治療等三種口服促排卵方案對(duì)PCOS不孕患者妊娠結(jié)局的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和枸櫞酸氯米芬聯(lián)合治療方案是PCOS婦女獲得活產(chǎn)兒的最佳方案[11] 。二、來曲唑來曲唑是第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，通常用于乳腺癌等雌激素依賴性腫瘤的治療 。1999年，Mitwally等首次將來曲唑用于不育婦女的促排卵治療 。隨著來曲唑在輔助生殖臨床上的逐漸應(yīng)用，已有取代枸櫞酸氯米芬成為一線促排卵藥物的趨勢 。來曲唑可以通過中樞和外周2種作用機(jī)制來達(dá)到促排卵目的 。一方面，由于芳香化酶抑制劑抑制了芳香化酶的活性，減少了雌激素的生物合成，使血清雌激素水平下降，通過負(fù)反饋?zhàn)饔?，使垂體分泌FSH增多，F(xiàn)SH作用于卵巢促使卵泡發(fā)育 。另一方面，卵巢內(nèi)雄激素水平增高可以促進(jìn)卵泡FSH受體的表達(dá)，使卵泡對(duì)FSH的敏感性增強(qiáng) 。另外，卵巢內(nèi)雄激素水平增高還可以促進(jìn)胰島素樣生長因子(insulin growth factor, IGF)-1的分泌，IGF-1會(huì)與FSH產(chǎn)生協(xié)同作用，促進(jìn)卵泡生長發(fā)育 。常規(guī)用法是：于自然月經(jīng)周期或撤藥性出血的第5天開始，每天口服50mg,連續(xù)5天為1療程 。Zeinalzadeh[12]等在最近的一項(xiàng)臨床研究中比較了來曲唑和枸櫞酸氯米芬在107例PCOS不孕婦女中的促排卵效應(yīng)，這些婦女在月經(jīng)第3-7天口服枸櫞酸氯米芬100mg/日（57例）或來曲唑50mg/日（50例），然后在檢測到至少有一個(gè)成熟卵泡時(shí)注射10000IU絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG），34小時(shí)后再進(jìn)行人工受精 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組婦女成熟卵泡的大小和數(shù)目、妊娠率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 。但在來曲唑組中有86%的患者有成熟卵泡并顯示有排卵，而在枸櫞酸氯米芬組中有72%的患者有成熟卵泡并顯示有排卵 。提示來曲唑可替代枸櫞酸氯米芬用于PCOS患者促排卵 。2009年的一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了1966年-2009年Medline數(shù)據(jù)庫中的11篇前瞻性臨床研究資料，這些研究均是有關(guān)枸櫞酸氯米芬抵抗的PCOS患者及初治的PCOS患者應(yīng)用芳香化酶抑制劑的英文報(bào)道 。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑用于枸櫞酸氯米芬抵抗患者或初治患者，具有增加子宮內(nèi)膜厚度、提高排卵率和妊娠率的作用，由此建議對(duì)臨床不適宜用枸櫞酸氯米芬、促性腺激素或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agomist，GnRHa)等藥物，或?qū)﹁蹤此崧让追业挚沟腜COS患者可考慮應(yīng)用來曲唑等芳香化酶抑制劑促排卵[13] 。三、促性腺激素促性腺激素為二線促排卵藥物，適用于枸櫞酸氯米芬抵抗的無排卵PCOS不孕患者 。常用的促性腺激素為人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotrophin, hMG）、高純度FSH（highly purified FSH, HP-FSH）和基因重組FSH（recombinant FSH, r-FSH） 。由于使用該藥易發(fā)生多胎妊娠和卵泡過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS），故臨床需在具有治療OHSS和減胎技術(shù)條件的醫(yī)院中應(yīng)用該藥，且需監(jiān)測盆腔超聲及血清雌激素水平 。常規(guī)用法：低劑量逐漸遞增的FSH方案和逐漸減少的方案 。Lan[14]等采用低劑量逐漸遞增的FSH方案治療枸櫞酸氯米芬抵抗的無排卵且體重指數(shù)（body mass index，BMI）正?；蚱偷腜COS婦女 。他們以25IU/天作為r-FSH的起始劑量，期間觀察卵泡大小，如卵泡直徑

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