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2，鐘毅的主要研究興趣一. 分子、細胞及神經網絡水平上，研究學習記憶的細胞分子機理 。主要通過行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究 。目前主要集中于以下兩個方面：a. 學習記憶神經機制的解析 。我們已經對1900個果蠅突變系進行了大規模的嗅覺行為篩選，并鑒定出具有特定嗅覺記憶缺陷的11個單基因突變體 。這些突變體為我們理解腦中記憶形成提供了新途徑，并將利用各種方法研究這些基因的突變如何參與學習記憶的神經機制 。通過這些努力，我們首先發現了Notch、Yu、Ben、Chi等基因參與果蠅長時程記憶形成的神經過程 。同時，我們發現E3泛素鏈接酶Highwire負向調控長時程記憶的形成，Highwire蛋白的下調可以易化長時程記憶的形成，相反，上調Highwire蛋白則可阻礙長時程記憶的產生 。進一步研究表明，Highwire及其所調控的DLK/JNK信號通路在果蠅蘑菇體亞結構中特異參與長時程記憶的鞏固過程，據此，我們提出長時程記憶形成的門控假說 。這些發現不僅有利于我們理解學習和記憶的神經基礎，而且為篩選增強人類認知功能的新藥提供了靶標 。b. 遺忘的分子機理 。在我們學習記憶的過程中神經系統需要主動完成把重要的信息選擇出來，固化成長時程記憶的任務，而那部分未被選擇的信息自然而然就忘了，也就是說新形成的記憶若未能進入固化階段便會很快的消逝 。這種遺忘通常被認為來自新記憶本身的不穩定性或者無關信息的干擾，雖然關于記憶形成固話等過程的機制已有不少研究但有關遺忘的本質人們知之甚少 。最近我們實驗室結合分子遺傳學和行為學手段探尋遺忘的分子機制并突破性地發 現小G蛋白Rac在遺忘調節中的核心地位，也預示了神經元細胞骨架重排可能作為記憶消逝的根本原因，為人們認識遺忘的本質提供啟示 。二. 研究神經系統疾病的細胞分子機理 。主要通過行為、分子、遺傳、免疫組化和電生理等手段開展研究 。目前主要集中于以下兩個方面：a.神經退行性疾病的分子機理與藥物篩選 。研究表明，在果蠅中表達人類阿爾茨海默癥（Alzheimers disease，AD）相關肽Aβ42，能夠誘導果蠅產生許多類似AD病人的癥狀 。這表明許多人類認知紊亂的分子機制在果蠅中也是保守的 。由此，果蠅這個 強有力的分子遺傳模型就為揭示復雜腦疾病的分子機理提供了極大的便利 。目前，我們綜合行為、分子、基因芯片、電生理及免疫組化等多種實驗手段，對AD的發 生機制進行深入研究 。我們發現，Aβ42在果蠅腦中的過量表達會引起PI3K激酶活性的異常上調，從而導致長時程抑制的障礙，最終造成年齡依賴型的學習缺 陷；而利用藥物特異性抑制PI3K激酶活性則可以挽救果蠅的學習能力 。與此同時，我們還利用果蠅模型進行大規模的AD藥物篩選，目前已經獲得了多種能夠改 善學習能力的先導化合物 。我們的研究成果不僅提供了關于AD的發生的新的分子機制，而且為治療藥物的篩選提供了靶標 。b.復雜精神疾病的遺傳和病理機制 。遺傳進化的保守性，遺傳操作的便利性和行為范式的豐富性使得果蠅適于作為復雜遺傳性精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y和孤獨癥等）的良好研究系統 。我們發現精神分裂癥易感基因dysbindin的果蠅同源基因通過不同的分子機制分別在神經元和膠質細胞中參與對谷氨酸和多巴胺兩大神經遞質系統及相應行為表型的調節，從基因到神經生理再到整體行為多個層次對精神分裂癥的遺傳和病理機制進行了解析 。另外，我們還在進行以果蠅為模式系統對孤獨癥的遺傳機制的初步探索 。這些研究不僅加深了我們對疾病機理的理解，而且為進一步的藥物篩選提供了基礎 。
