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人腦衰老退化，免疫系統(tǒng)竟是“加速器”

研究


人腦衰老退化，免疫系統(tǒng)竟是“加速器”



衰老是生命過程的必經(jīng)階段 ， 而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體受衰老影響最大的系統(tǒng)之一 。 目前 ， 與腦衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅 。 研究發(fā)現(xiàn) ， 衰老這一過程還伴隨著機體系統(tǒng)性炎癥的增加 ， 但免疫系統(tǒng)是否在大腦自然衰老過程中發(fā)揮了哪些作用 ， 目前尚不清楚 。
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院劉強課題組利用正常人腦組織結(jié)合新型高通量手段 ， 揭示了免疫與腦衰老的關(guān)系：自然衰老的大腦內(nèi)聚集的免疫細(xì)胞損傷神經(jīng)前體細(xì)胞 ， 通過免疫干預(yù)清除衰老大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞 ， 能夠促進神經(jīng)前體細(xì)胞的存活并改善認(rèn)知功能 。 該研究成果于11月底在線發(fā)表于《自然·神經(jīng)科學(xué)》雜志 。
【人腦衰老退化，免疫系統(tǒng)竟是“加速器”】衰老大腦中沉積大量免疫細(xì)胞
研究表明 ， 自然腦部衰老伴隨著神經(jīng)發(fā)生關(guān)鍵區(qū)域——齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)量的減少 。 在衰老大腦中 ， 70%以上的新生神經(jīng)前體細(xì)胞無法存活和成長為成熟神經(jīng)元 ， 并且大腦認(rèn)知功能出現(xiàn)進行性減退 。
課題組通過比較年輕和年老人腦組織的免疫印記 ， 發(fā)現(xiàn)以自然殺傷（NK）細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞隨著年齡增長在人腦內(nèi)逐漸增加 。 “這些細(xì)胞大多位于腦內(nèi)齒狀回區(qū)域 ， 并與神經(jīng)前體細(xì)胞鄰近 。 ”劉強介紹 ， 課題組還結(jié)合動物模型深入探索 ， 觀察到在整個生命的過程中 ， 免疫細(xì)胞在大腦中逐漸沉積的過程 。
在衰老的過程中 ， 系統(tǒng)性炎癥會增強 ， 比如血液里和炎癥有關(guān)的免疫因子會增多 ， 免疫細(xì)胞比例會發(fā)生改變 ， 但這些研究都只是針對大腦以外人體其他器官的研究 。
過去十年間 ， 國際上對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)炎癥的研究雖然已經(jīng)取得一些進展 ， 發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞在腦損傷后可以進入到大腦中 。 但是在自然衰老這一特殊環(huán)境下 ， 神經(jīng)炎癥是作為“旁觀者”還是“主動參與者”目前仍不清楚 ， 存在一系列亟待解決的問題：在衰老過程中 ， 腦內(nèi)為何會有大量免疫細(xì)胞侵襲？衰老的大腦作為一個特殊的微環(huán)境對免疫細(xì)胞有何種影響？免疫細(xì)胞在腦衰老過程中具體發(fā)揮了哪些作用？
衰老大腦讓免疫細(xì)胞“敵我不分”
為了回答上述問題 ， 課題組全面分析了衰老大腦內(nèi)免疫細(xì)胞的表型和功能 。
結(jié)合單細(xì)胞測序和蛋白質(zhì)組技術(shù) ， 課題組進一步發(fā)現(xiàn) ， 衰老的神經(jīng)前體細(xì)胞高表達包括白介素27（IL-27）在內(nèi)的多種衰老相關(guān)表型 。 通過基因編碼和譜系示蹤方法證實 ， 這些免疫因子可以激活并擴增腦內(nèi)聚集的免疫細(xì)胞 。
“處于衰老狀態(tài)的細(xì)胞 ， 會產(chǎn)生特定的細(xì)胞因子 ， IL-27就是一種屬于衰老相關(guān)表型的細(xì)胞因子 。 ”劉強解釋 ， “我們通過發(fā)現(xiàn)衰老大腦修飾免疫細(xì)胞的器官特異性因子 ， 也就是衰老細(xì)胞能夠產(chǎn)生哪些成分激活免疫系統(tǒng) ， 了解免疫系統(tǒng)如何被活化 ， 從而研究如何干預(yù)免疫系統(tǒng) 。 ”
通過這一系列的研究 ， 課題組揭示了大腦衰老觸發(fā)免疫監(jiān)視的機制 ， 以及免疫細(xì)胞對衰老相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能減退的具體影響 。
此外 ， 課題組通過RNA測序和免疫篩選等發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明 ， 衰老導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體I類分子（MHC-I）下調(diào) ， 造成免疫耐受缺失 ， 從而在正常腦衰老過程中激活免疫監(jiān)視 ， 導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞被以NK細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞清除 。
劉強解釋說：“免疫細(xì)胞就像保衛(wèi)人體健康的士兵 ， 它們通過細(xì)胞表面的‘自我識別分子’來識別敵友 。 MHC-I就是神經(jīng)前體細(xì)胞的‘自我識別分子’ ， 衰老導(dǎo)致其中一些‘標(biāo)記’變得模糊或者消失 ， 使免疫細(xì)胞自我識別能力下降 ， 就會‘?dāng)澄也环帧?， 清除它們認(rèn)為異?；蛘甙l(fā)生變化的細(xì)胞 ， 從而損傷衰老大腦中的神經(jīng)前體細(xì)胞 。 ”

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