至正二十七年(1367年)十月，朱元璋任命徐達(dá)為征虜大將軍，常遇春為征虜副將軍，率領(lǐng)二十五萬大軍北伐元朝 。由于北方元朝軍事力量已經(jīng)大大削弱，所以，徐達(dá)、常遇春率軍僅用了三個(gè)多月即平定山東 。洪武元年(1368年)四月，明軍在洛陽(yáng)與元軍遭遇，常遇春率領(lǐng)麾下壯士突入敵陣，勇猛沖殺，在洛水之北擊潰元軍五萬，俘獲無算，史稱塔兒灣大捷 。常遇春率軍趁勢(shì)占領(lǐng)了河南和潼關(guān)，奪取了西進(jìn)陜西的門戶，為攻取元朝都城大都創(chuàng)造了極為有利的條件 。
洪武元年閏七月，徐達(dá)、常遇春率師由臨清沿運(yùn)河北上，連下德州、通州，逼近北京 。常遇春墓前的盔甲石人元順帝攜后妃、太子等逃奔上都開平(在今內(nèi)蒙古正藍(lán)旗東) 。八月二日，徐達(dá)、常遇春一舉攻占大都，改名北平府 。接著又揮軍西進(jìn)，平定山西 。洪武二年三月，西征軍進(jìn)攻陜西 。元順帝乘明軍主力遠(yuǎn)征陜西、山西之機(jī)，命丞相也速率軍向北平反攻，兵鋒直抵通州 。常遇春奉命與李文忠率步卒八萬、騎兵一萬馳援北平，元軍聞?dòng)崅}(cāng)皇北逃，常遇春率軍追擊千里，大獲全勝 。為了徹底解除元軍對(duì)北平的威脅，常遇春又率軍直搗元上都開平，迫使元順帝逃奔和林(今蒙古國(guó)哈爾和林) 。
洪武二年(1369年)元月，常遇春與李文忠在大興州(今隆化縣城)大破元軍，又率軍殺向上都 ?！睹魇芳o(jì)事本末》記載：“元主先已北走，追奔數(shù)百里，俘其宗王慶生、平章鼎住等，斬之 。凡得將士萬人，車萬輛，馬三萬匹，牛五萬頭 。”常遇春和李文忠取得上都大捷后，凱旋而歸 。
據(jù)《明史》記載，七月初七，當(dāng)大軍行至柳河川(今河北龍關(guān)縣西)時(shí)，常遇春忽得“卸甲風(fēng)”，很快就病死在軍中，年僅39歲 。朱元璋聞?dòng)嵈鬄檎痼@，寫詩(shī)痛悼他：“忽聞昨日常公薨，淚灑乾坤草木濕” 。常遇春的靈柩運(yùn)到龍江關(guān)(今天南京下關(guān))時(shí)，朱元璋親往祭奠，追封為開平王，謚忠武;并依據(jù)“宋太宗喪韓王趙普之故事”，將常遇春賜葬鐘山原;后又在南京雞籠山下建的功臣廟中給他塑像祭祀，把他排在首位 。禮遇之厚，非同一般 。
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