劉伯溫雖歸老于鄉(xiāng)，但朱元璋疑忌之心很強(qiáng)，人不在身邊反覺難以掌控，更欲除之而后快 。劉伯溫也知道朱元璋對他不會就此放心的，所以他的兒子留京為官，算是人質(zhì) 。而且朱元璋每年歲暮都將退休的劉基之子璉、宋濂之子允載、葉琛之子永道、胡深之子伯機(jī)等召去京師，接見于便殿，噓寒問暖，“親加訓(xùn)誨，燕語如家人 ?！惫蚀?，退隱后的劉伯溫異常低調(diào)，“惟飲酒弈棋，口不言功” ?！睹魇贰酚涊d有這樣一件事，青田縣令因久仰劉伯溫大名，想瞻仰一下尊容，“邑令求見不得，微服為野人謁基 ?；藉?，令從子引入茆舍，炊黍飯令 。令告曰：“某青田知縣也 ?！被@起稱民，謝去，終不復(fù)見 。”即便如此，最終還是未逃脫朱元璋的算計 。
朝廷方面，李善長為朱元璋所忌，已經(jīng)自動退休，胡惟庸與李善長同鄉(xiāng)，因李的舉薦而成為丞相 。其實，早在洪武二年，朱元璋曾就李善長外另一丞相人選問題征詢過劉伯溫的意見，劉就不看好胡惟庸，評價是：“譬之駕，懼其僨轅也 。” 。胡惟庸因此對劉伯溫懷恨在心 。后來終于在朱元璋暗助下得到了一次報復(fù)的機(jī)會 。當(dāng)時甌、閩間有一條狹長的地域叫談洋，該地區(qū)是鹽販、盜賊聚集的地方，方國珍便是從這起兵反叛的 。劉基委托兒子劉璉上奏，建議應(yīng)在該地區(qū)設(shè)立巡檢司以控制管轄該地，使那里的刁民無機(jī)可乘，不能互相勾結(jié)或脅迫戍邊士兵一道出逃反叛 。胡惟庸使刑部尚書吳云彈刻劉基，反指淡洋踞山臨海，有君王之氣．劉基想要謀取作為自己的墓地，當(dāng)?shù)匕傩詹淮饝?yīng)，便想要在那里設(shè)置巡檢司為難當(dāng)?shù)孛癖?，才?dǎo)致該地區(qū)形勢迅速惡化 。
朱元璋不置可否，只是命令下傳此文讓劉伯溫知曉 。這是一個明確的信號，也是一種脅迫，如果沒有合適的反應(yīng)，謀反的罪名就會臨頭 。劉伯溫于是只好赴京親自上朝拜見朱元璋，但朱元璋又全然不過問此事，劉伯溫既不能辨白，又不敢離京 。不久病發(fā) 。此時胡惟庸攜帶補(bǔ)藥前來探望病情 。劉基吃了胡惟庸拿來的藥后，頓時感到有如拳頭大小的石頭般的硬物堵塞在胸口 。劉基又利用空閑時間奏明了朱元璋．朱元璋依舊不過問 。三個月后，病情惡化 。朱元璋派人前去問候劉基，得知他已不能起床了，便讓他乘坐傳送公文的船返回青田家鄉(xiāng) 。不久后去世 。
毒殺劉基，這是后來胡惟庸的一大罪狀，但下毒是否為朱元璋的授意，已成懸疑 。出自朱元璋的授意可能性極大 。首先，劉基死于洪武八年四月，胡惟庸進(jìn)中書省是洪武六年七月，那時胡入相時間不長，地位并不穩(wěn)固，還處在“考察期”，又有汪廣洋牽制，未必能夠膽大妄為到這個程度 。胡惟庸雖然嫉恨劉伯溫，但并無深仇大恨，彈刻劉基的奏章也強(qiáng)詞奪理，沒有能令人信服依據(jù)，如果沒有來自皇帝方面的一些默許，本身就有誣告嫌疑，很可能反過來惹火上身 。更何況劉伯溫已歸隱，不可能對其地位權(quán)勢構(gòu)成威脅，做下毒這種風(fēng)險很大而毫無回報的事，對身居丞相高位，且以精明干練著稱的胡惟庸而言，應(yīng)該還不至于笨到這個程度 。再者，不露痕跡地毒殺功臣是朱元璋的拿手絕技，李文忠、徐達(dá)也是這樣因病受到探望和贈藥之后便不明不白的死掉的 。關(guān)于李文忠之死，《明史》載：“十六年冬遂得疾 。帝親臨視，使淮安侯華中護(hù)醫(yī)藥 。明年三月卒，年四十六 ?！碑?dāng)然，淮安侯也逃不過抄家滅門的命運 。至于徐達(dá)，“達(dá)在北平病背疽，稍愈，帝遣達(dá)長子輝祖赍敕往勞，尋召還 。明年二月，病篤，遂卒，年五十四 ?！币笆氛f，拜朱元璋的一只蒸鵝所賜 。此外，與胡惟庸同為丞相汪廣洋因否認(rèn)胡惟庸毒殺了劉伯溫，在被貶途中被賜毒而死 。
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