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長效單克隆抗體有望為所有嬰兒防護(hù)這個(gè)威脅最大的呼吸道病毒( 三 )

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長效單克隆抗體有望為所有嬰兒防護(hù)這個(gè)威脅最大的呼吸道病毒

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附圖. nirsevimab結(jié)合的位點(diǎn)在融合前構(gòu)象的RSV病毒F蛋白（Prefusion RSV F），具有更好的中和能力（圖片來源：CDC 2022年6月ACIP）
除了更強(qiáng)的中和能力，nirsevimab還在抗體的Fc結(jié)構(gòu)域引入了三個(gè)氨基酸突變——YTE突變 。抗體的Fc結(jié)構(gòu)域和抗體的功能作用、半衰期都密切相關(guān) 。YTE突變可以讓抗體大幅延長在人體內(nèi)的半衰期，nirsevimab半衰期憑此達(dá)到60-70天左右[17] 。如此長的半衰期意味著一次nirsevimab注射即能在5個(gè)月內(nèi)把體內(nèi)抗體濃度維持在高效防護(hù)RSV感染的水平上，做到一針應(yīng)對整個(gè)RSV高發(fā)季節(jié) 。
“性能指標(biāo)”上的優(yōu)勢讓nirsevimab有潛力成為為所有嬰兒預(yù)防RSV的利器，可更關(guān)鍵的是它能否在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)里證明自己 。為此，nirsevimab展開了兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)研究 。一項(xiàng)是在妊娠短于35周的早產(chǎn)嬰兒中進(jìn)行的二期臨床試驗(yàn) ， 與palivizumab的使用人群無異[18] 。另一項(xiàng)代號Melody的三期臨床試驗(yàn)則彰顯了nirsevimab的真正野心——在健康的足月或接近足月嬰兒中進(jìn)行，目的就是證明nirsevimab可以為普通嬰兒防護(hù)RSV ， 不局限于高危嬰兒[19] 。

除了招募人群的差異外 ， 上述兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)極為類似，都是在肌肉注射一針nirsevimab或安慰劑后記錄5個(gè)月內(nèi)RSV引起的下呼吸道感染，看nirsevimab是否降低了風(fēng)險(xiǎn) 。2020年7月，nirsevimab在早產(chǎn)兒中的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果率先揭曉 ， 發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 。該試驗(yàn)最終招募約1,500名妊娠29-35周的早產(chǎn)嬰兒，其中約1,000名注射nirsevimab，約500名嬰兒則注射了生理鹽水作為安慰劑組 。結(jié)果顯示在5個(gè)月的跟蹤時(shí)間內(nèi)，nirsevimab降低RSV導(dǎo)致的下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)70.1%，做到了一針防護(hù)整個(gè)RSV感染季節(jié)[18] 。
2022年3月，備受關(guān)注的Melody試驗(yàn)第一組受試者的試驗(yàn)結(jié)果也發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 。公布的試驗(yàn)結(jié)果也來自近1,500名嬰兒，妊娠都長于35周，不符合過往使用palivizumab的早產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn) 。約1,000名嬰兒注射一針nirsevimab，另外約500名嬰兒注射生理鹽水 。一針nirsevimab降低了RSV導(dǎo)致的下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)74.5%，有效性與早產(chǎn)嬰兒中的結(jié)果高度一致[19] 。
這兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的結(jié)果不僅顯示在高危嬰兒中一針nirsevimab就能取代每個(gè)月都要再度打針的palivizumab，更是第一次在健康嬰兒中證明通過輸入單克隆抗體做被動(dòng)免疫可以高效防范RSV感染 。可以說在nirsevimab身上 ， 我們看到了保護(hù)所有嬰兒不受RSV侵襲的希望 。
長效單克隆抗體有望為所有嬰兒防護(hù)這個(gè)威脅最大的呼吸道病毒

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附圖. 一針nirs evim ab在5個(gè)月內(nèi)一直維持了良好的RSV防護(hù)作用（圖片來源：引文19）
有效性是藥物的一個(gè)方面，另一個(gè)極為重要的方面是安全性，特別是如果藥物的目標(biāo)人群更廣，對安全性的要求就會(huì)更高 。推廣給所有嬰兒的RSV防范藥物，必須做到安全性優(yōu)異 。分析nirsevimab在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的安全性 ， 會(huì)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率與作為安慰劑的生理鹽水持平[18-19] 。也就是說nirsevimab不僅有效 ， 還很安全 。
除有效性與安全性外，如果nirsevimab的目標(biāo)人群擴(kuò)展到所有嬰兒 ， 從公共衛(wèi)生決策角度看另一個(gè)值得關(guān)注的問題是治療的“效率” 。從倫理情感上來說，我們自然認(rèn)為每一個(gè)人的生命都是寶貴的 ， 但在涉及到公共衛(wèi)生決策、醫(yī)療資源分配等問題時(shí) ， 我們也要考慮挽救一個(gè)生命付出的代價(jià)是多高，比如換算到多少人接種了某個(gè)疫苗才減少了一次相關(guān)傳染病的住院 。

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